Le rôle du cytochrome P450 dans la pharmacologie du CBD

Les enzymes du cytochrome P450 dans le métabolisme des médicaments

Le métabolisme des médicaments est un processus biologique complexe impliquant un vaste réseau d’enzymes, conjugués, et des voies biochimiques élaborées. Les enzymes cytochromes P450 sont des enzymes membranaires (cyto) contenant un pigment hémique (chrome et P) absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450 nanomètres lorsqu’elles sont exposées au monoxyde de carbone. Principalement exprimées dans le foie, ces enzymes sont produites par les gènes du cytochrome P450 et sont principalement responsables de la synthèse intracellulaire des stéroïdes, du cholestérol, de la prostacycline et du thromboxane A2. En médecine moderne, les enzymes du cytochrome P450 sont caractérisées et étudiées en fonction de leur fonction dans le métabolisme des produits naturels, des produits pharmaceutiques, des substances cancérigènes et des produits chimiques ingérés dans l’organisme.

Les premières études suggèrent que les enzymes du cytochrome P450 sont responsables du métabolisme d’environ 90 % de l’ensemble des médicaments actuellement utilisés.. Logiquement, à en juger par cette présentation, les scientifiques s’attendent à un réservoir d’enzymes cytochromes fonctionnelles inhibant les sites de métabolisme de l’organisme. Les données du projet de séquençage du génome humain ont confirmé l’existence d’environ 57 gènes P450 distincts, dont 13 gènes orphelins sans fonction métabolique claire. Dans certaines études, ces enzymes sont identifiées et classées en fonction de leurs substrats respectifs.

L’approche thérapeutique alternative de la médecine moderne est depuis longtemps basée sur les produits naturels d’origine végétale ou animale. La prolifération de ces composés accroît l’intérêt pour la relation entre les enzymes du cytochrome P450 et la voie métabolique de ces produits. Par exemple, les dispositions de la Food and Drug Administration américaine en matière de tests et d’enregistrement des médicaments obligent un fabricant à soumettre des documents officiels détaillant les enzymes spécifiques du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme du médicament. Ces informations sont nécessaires pour caractériser le nouveau médicament et déterminer les interactions potentielles entre le médicament et les enzymes du cytochrome P50..

Au fil des décennies, les réglementations restreignant et interdisant l’utilisation du cannabis et des produits dérivés du cannabis ont évolué. Aux États-Unis, les agriculteurs agréés sont légalement autorisés à cultiver et à commercialiser des produits à base de cannabis dans le cadre de programmes contrôlés par l’État. Dans le domaine sportif, l’Agence mondiale antidopage a retiré le cannabidiol de la liste des substances interdites. Dans le milieu médical, le CBD est désormais prescrit dans le cadre de directives réglementées pour la gestion de maladies rares et chroniques, notamment le syndrome de Dravet, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la toxicomanie et la maladie d’Alzheimer. Récemment, différents rapports de recherche étudiant la relation entre le cannabidiol et les enzymes du cytochrome P450 ont été publiés.

Interaction entre le cannabidiol et les enzymes P450

Les cannabinoïdes sont largement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

En assouplissant l’interdiction de l’utilisation du cannabis et des produits dérivés du cannabis, les organismes de réglementation ont indirectement encouragé les enquêtes scientifiques sur le cannabis. Comme pour d’autres produits naturels, il a longtemps été suggéré que les phytocannabinoïdes étaient métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. Cette théorie a d’abord été étudiée sur des modèles animaux pour des raisons de sécurité. Le site Bulletin Biologique et Pharmaceutique a publié les résultats de l’une des premières études portant sur le métabolisme d’oxydation microsomal hépatique du cannabidiol chez la souris. En incubant du CBD avec des microsomes hépatiques de souris en présence de systèmes générateurs de NADPH et d’oxygène, les chercheurs ont observé que le cannabidiol est métabolisé dans des voies d’oxydation microsomales qui conduisent à la formation de monoxyde de carbone.

En 2011, le résultat de recherches plus détaillées menées pour identifier, et les enzymes spécifiques du cytochrome P450 responsables du métabolisme du cannabidiol par les microsomes hépatiques a été publié par l’American Journal of Life Sciences. Les objectifs de la recherche étaient d’examiner le métabolisme in vitro du CBD avec des microsomes hépatiques humains. Les produits d’oxydation ont été analysés et déterminés comme étant constitués de huit métabolites monohydroxylés différents. En outre, il a été confirmé que sept enzymes différentes du cytochrome P450 (CYP 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 et 3A4) étaient responsables du métabolisme du CBD dans le foie humain (Rongrong Jigang et al., 2011).

Le cannabidiol provoque l’inactivation des enzymes du cytochrome P450.

L’interaction entre les microsomes hépatiques et le CBD dépend en grande partie de la dose. Ainsi, à des concentrations variables, le CBD devrait présenter différentes actions dans le cycle métabolique. Des observations précliniques sur des sujets humains suggèrent que le CBD est capable d’inactiver un ensemble d’enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments co-administrés avec le CBD. Des études suggèrent que le CBD fonctionne comme un inhibiteur compétitif des enzymes hépatiques et réduit significativement la vitesse à laquelle ces enzymes contribuent au métabolisme des médicaments. Jusqu’à récemment, le mécanisme par lequel le CBD exerce cet effet inhibiteur était inconnu.

La recherche actuellement référencée pour expliquer cette inactivation a été publiée en 2012 dans la revue. Métabolisme et pharmacocinétique des médicaments. Cette recherche visait à examiner les effets des composés liés au CBD sur les enzymes du cytochrome P450. La méthodologie de recherche complexe a indiqué que le CBD inhibe l’hydroxylase et les activités des microsomes humains vivants et du CYP2C19 recombinant (Rongrong Jigang et al., 2013).

Le CBD affecte la biodisponibilité des médicaments métabolisés par le cytochrome P450.

Les interactions médicamenteuses sont particulièrement importantes chez les patients âgés qui prennent des médicaments classiques et des produits naturels comme traitement d’appoint. En fonction de la chimie et de la voie de métabolisation des médicaments, l’un ou chacun des médicaments peut réduire de manière significative la quantité de l’autre médicament, qui finit par atteindre la circulation systémique. En inactivant les enzymes du cytochrome P450 directement impliquées dans le métabolisme des médicaments, le CBD peut réduire la biodisponibilité d’un médicament co-administré. Le nombre de médicaments concernés par cette relation est encore largement inconnu, car la science qui étudie la relation entre le CBD et ces enzymes en est à ses débuts. Différentes études ont toutefois été publiées pour expliquer cette interaction et ses effets sur les patients.

En 2019, la FDA a reçu une demande pour un essai clinique parrainé par l’Université Johns Hopkins. Cet essai est axé sur l’étude de l’interaction entre les extraits de cannabinoïdes contenant du tétrahydrocannabinol (THC) et du cannabidiol et les médicaments sondes pour sélectionner les voies du CYP450. Conçu comme une étude croisée randomisée en double aveugle, cet essai étudiera dans quelle mesure des doses élevées de CBD et de THC modifient la pharmacocinétique de cinq médicaments métabolisés par le cytochrome P450 : caféine, losartan, midazolam, dextrométhorphane et oméprazole. Avec une date d’achèvement primaire estimée à février 2021, cette étude ouvrira des données confirmées sur les effets de l’inhibition des enzymes CYP induite par les cannabinoïdes sur le métabolisme des médicaments.

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